Monotonicity of the peak time in turnover models

We prove that in three of the classical turnover models in pharmacodynamics the time to maximal response increases with increasing drug dose when the concentration of the drug in the blood plasma decreases exponentially with time. To cite this article: H.-M. Nguyen, L.A. Peletier, C. R. Acad. Sci. Paris, Ser. I 347 (2009). © 2009 Académie des sciences. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Résumé Monotonie du temps de réponse maximal dans des modèles turnovers. Nous démontrons que dans des trois modèles turnovers classiques en pharmacodynamique le temps de réponse maximal augmente en fonction de la dose de drogue lorsque la concentration du médicament dans le plasma sanguin diminue exponentiellement en temps. Pour citer cet article : H.-M. Nguyen, L.A. Peletier, C. R. Acad. Sci. Paris, Ser. I 347 (2009). © 2009 Académie des sciences. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Version française abrégée Dans cette Note, nous présentons des résultats récents sur la façon dont le Temps de Réponse Maximal dépend de la dose de drogue dans des systèmes décrits par les quatre modèles turnovers classiques en pharmacodynamique (voir, par exemple, [1,9,2]). Dans des modèles turnovers, la réponse R est décrite par une équation différentielle ordinaire linéaire du premier ordre : dR dt = kinH1 ( C(t) )− koutH2(C(t))R, où kin et kout sont constantes. Ici C(t) est la concentration du médicament dans le plasma, H1 et H2 sont fonctions qui décrivent l’effet de la dose de drogue D. Elles peuvent être stimulantes (H(C)= S(C)) ou inhibitrices (H(C)= I (C)). Dans cette Note, les fonctions S, I , et C sont données par : S(C)= 1 + SmaxC SC50 +C , I (C)= 1 − ImaxC IC50 +C et C(t)= C0De −kelt , E-mail addresses: [email protected] (H.-M. Nguyen), [email protected] (L.A. Peletier). 1631-073X/$ – see front matter © 2009 Académie des sciences. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved. doi:10.1016/j.crma.2009.02.005 496 H.-M. Nguyen, L.A. Peletier / C. R. Acad. Sci. Paris, Ser. I 347 (2009) 495–500 où Smax, SC50, Imax, IC50, C0, et kel sont constantes pharmacocinétiques. D’après Dayneka, Garg et Jusko [2], nous notons ces modèles I, II, III et IV, comme expliqués dans le schéma de la Fig. 1. Une caractéristique importante des modèles turnovers est qu’un certain temps s’écoule avant que la réponse R établise sa valeur maximale Rmax. L’instant où ce maximum est atteint est considéré comme le Temps de Réponse Maximal et il est noté par Tmax. Une question essentielle dans l’analyse des données pharmacodynamiques est la manière dont le temps de réponse maximal dépend de la dose de drogue (voir par exemple [13] et [8]). Dans cette Note, nous établissons les résultats suivants : Théorème 0.1. Dans les Modèles I et III, le temps de réponse maximal Tmax(D) est une fonction croissante de la dose D, pour tout kin > 0, kout > 0, kel > 0, et 0 < Imax 1 (Modèle I) ou Smax > 0 (Modèle III). Théorème 0.2. Dans le Modèle II, le temps de réponse maximal Tmax(D) est une fonction croissante de la dose D, pour tout kin > 0, kout > 0, kel > 0 et 0 < Imax 1, si Imaxkout kel ou Imax 1 2 . Théorème 0.3. Pour tout 0 < Imax < 1, il existe κImax > 0 tel que si kout kel > κImax , alors le temps de réponse maximal Tmax(D) dans le Modèle II est une fonction croissante de la dose D. Théorème 0.4. Dans le Modèle II le temps de réponse maximal Tmax(D) est une fonction croissante de dose D pour tout kin > 0, kout > 0, kel > 0 et 0 < Imax < 1 si D est assez grand.